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El sistema endocannabinoide cerebral en la enfermedad de Alzheimer

El sistema endocannabinoide cerebral en la enfermedad de Alzheimer

El mantenimiento de la homeostasis es un requerimiento esencial para la supervivencia de los seres vivos. En el organismo, el sistema immune (SI) y el sistema nervioso central (SNC), tienen una especial relevancia para la restauración del balance fisiológico. En las enfermedades neurodegenerativas se produce una pérdida de este balance homeostático debido a diferentes causas, unas conocidas y otras no, lo cual dificulta enormemente el tratamiento de estas patologías. Entre las causas del inicio del proceso neurodegenerativo mejor estudiadas destacan la aparición de radicales libres (derivados del oxígeno o nitrógeno), excitotoxicidad, agregación de proteínas (enfermedad de Parkinson y Alzheimer), autoimmunidad (esclerosis multiple), hypoxia (ictus), neuroinflamación o disfunción mitocondrial que conllevan asociadas la creación de un escenario pro-inflamatorio, neurotoxicidad y finalmente muerte neuronal.

A lo largo del proceso evolutivo, el SNC de los mamíferos ha desarrollado diferentes estrategias de reparación endógena en respuesta al daño cerebral, trauma o neurodegeneración. Entre otros mecanismos, el sistema endocannabinoide cerebral, en principio considerado como un sistema neuromodulador, es clave en estos procesos neuroregenerativos debido a sus efectos neuroprotectores (anti-oxidantes y anti-inflamatorios) y neurogénicos (producción de nuevas celulas nerviosas en el cerebro) en enfermedades neurodegenerativas (Molina-Holgado & Molina-Holgado, 2010).

El sistema endocannabinoide cerebral está compuesto por los receptores cannabinoides (CB1 y CB2), ligandos endógenos o endocannabinoides (araquidoniletanolamida o anandamida y el 2-araquidonilglicerol o 2-AG) y la maquinaria enzimática necesaria para la síntesis (NAPE y DAGL) y degradación (FAAH, MAG) de estos ligandos endógenos (Pertwee et al, 2010). Es importante destacar que en el cerebro humano, el receptor cannabinoide CB1 es el más abundante dentro del grupo de receptores que se unen a proteínas G (Joy et al., 1999), superando ampliamente en número a los receptores de los considerados neurotransmisores clásicos (dopamina, adrenalina, serotonina, acetilcolina u opioides). En este contexto, la destacada presencia de mecanismos de señalización cannabinoide en el cerebro, lógicamente implica una especial relevancia en los procesos de comunicación y funcionalidad celular.

En las dos últimas décadas, diversos grupos de investigación, han demostrado que la comunicación bidireccional entre redes de señalización neuroimmune y el sistema endocannabinoide cerebral es clave por sus efectos neuroprotectores y neurogénicos en respuesta a procesos neurodegenerativos, suprimiendo o atenuando respuestas neuroinflamatorias crónicas, regulando la liberación de mediadores pro-inflamatorios o activando los procesos de neurogénesis adulta (Molina-Holgado & Molina-Holgado, 2010). Por lo anteriormente descrito, el sistema cannabinoide cerebral se considera a día de hoy, como una diana terapéutica, con un enorme potencial debido a sus efectos neuroprotectores en los procesos patológicos asociados a daño cerebral, isquemia y enfermedades neurodegenerativas crónicas.

La enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada por un progresivo deterioro cognitivo, la forma más común de demencia (60% de todos los casos) afectando a una población de 33 millones de persona en todo el mundo (Wisniewski & Goñi, 2014; Graham et al, 2017).

Los mecanismos moleculares subyacentes a esta patología no están claramente descritos, lo cual dificulta su tratamiento. No obstante, la etiología del Alzeimer está asociada a una acumulación en el cerebro de la proteína beta-amiloide (βA) en forma de dimeros, trimeros y oligomeros que producen daño en las estructuras sinápticas, alteraciones en los procesos de neurogénesis adulta y como consecuencia final muerte neuronal (Crews et al. 2009). En la Figura 1, se puede observar el efecto neurotóxico de la proteína humana βA sobre neuronas corticales que tiene como consecuencia la muerte neuronal. Entre las vías de señalización ceular implicadas en la desregulación de la neurogénesis adulta destacan Notch, CDK5, Wnt/BMP o flujos de Ca2+ (Crews et al. 2009). En contraste, diversos componentes de la familia de las alfa-desintegrinas y metaloproteasas (ADAM) que aumentan los niveles del precursor de la proteína amiloide, disminuyen la formación de proteína amiloide, siendo asociada su actividad con un aumento de la actividad pro-neurogénica y crecimiento axonal (Yang et al. 2005). Las proteínas de la familia ADAM, son particularmente importantes para la maduración y procesamiento de proteínas como Notch, el precursor de la proteína amiloide (APP) o el factor de crecimiento TGF-alpha. Así mismo pueden establecer interacciones proteína-proteína con integrinas. Otros estudios confirman que en situaciones patológicas, o en modelos experimentales de neurogénesis, la actividad de ADAM10, la enzima conversora del TNF-α (TACE/ADAM17) o ADAM21 inducen la proliferación de los precursores neurales (Yang et al. 2005; Katakowski et al. 2007; Rubio-Araiz et al. 2008).

Potencial terapéutico del sistema endocannabinoide en la enfermedad de Alzheimer

Hace 50 años, el descubrimiento del principio psicoactivo de las plantas de Cannabis sativa L., Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), marco el inicio de la investigacion sobre el papel fisiologico de los cannabinoids (Mechoulam & Gaoni, 1965). Los cannabinoides, ademas de los efectos bien estudiados sobre el comportamiento, juegan un importante papel neuroregulador dentro del SNC.

Recientemente, el sistema cannabinoide endogeno cerebral ha centrado la atencion de numerosos grupos de investigacion en el area de la enfermedad de Alzheimer por la variedad de procesos fisiologicos que regula o esta involucrado, incluyendo entre otros: neuroinflamacion, neurogenesis, conectividad cerebral, estress oxidativo, activacion glial, eliminacion de restos o elementos celulares y macromoleculas (Marsicano et al., 2003; Molina-Holgado & Molina-Holgado, 2010; Bilkei-Gorzo, 2012). Dentro del cerebro, dos areas han sido objeto de pormenorizados estudios sobre al influencia del sitema cannabinoide en la enfermedad de Alzheimer, el hipocampo (area que controla los procesos de memoria y aprendizaje) y la corteza cerebral (el area evoultivamente mas moderna del cerebro humano) (Graham et al. 2017). Como consecuencia de la neurotoxicidad inducida por la proteina βA se producen una serie de eventos celulares en los que esta implicada la activacion del sistema endocannabinoide cerebral, mediante los cuales trata de bloquear el desarrollo del proceso neurodegenerativo y en ultimo termino la muerte neuronal.

En las celulas de microglia (los macrofagos residentes del cerebro) en contacto con los oligomeros (placas seniles) de la proteina βA, se produce un aumento significativo de la expression del receptor cannabinoide CB2 (Benito et al. 2003; Ramirez et al. 2005; Aso y Ferrer, 2016) tratando de compensar los procesos neurodegenerativos iniciados. Es interesante destacar, que recientemente ha sido descrito en modelos experimentales de Alzheimer el papel patogeno del microRNA miR-139 modulando la actividad neuroprotectora y anti-inflamatoria del receptor CB2 en el hipocampo (Tang et al., 2017). Por otra parte, como consecuencia de la muerte neuronal asociada a la progresion de la enfermedad de Alzheimer, han sido descritas reducciones significativas en la expression del receptor CB1 en el hipocampo y en los ganglios basales (Ramirez et al. 2005). Estos cambios en los niveles de expression de los receptores cannabinoides, ofrecen la posibilidad de evaluar su expresion como potenciales biomarcadores de la enfermedad.

Al modificarse la expresion de los anteriormente descritos receptores CB1 y CB2, se producen al mismo tiempo cambios en los niveles de los ligandos cannabinoides endogenos.

Diversos grupos de investigacion han descrito un aumento significativo del tono cannabinoide mediante el aumento en la sintesis y liberacion de endocannabinoides, especificamente relevantes son los aumentos en los niveles de 2-AG (el endocannabinoide mas abundante en el SNC) en el area del hipocampal en respuesta a la aparicion de procesos neurodegenerativos y de gliosis (Van Der Stelt et al. 2006). Con respecto a la maquinaria enzimatica que regula la sintesis (DAGL) y degradacion (MAGL) del 2-AG, los cambios en los niveles de expresion de estas enzimas son muy relevantes, puesto que el eje DAGL/MAGL modula el aumento de la neuroinflamacion asociada a la enfermedad. (Nomura et al, 2011; Chen et al, 2012; Zhang et al., 2014). Al mismo tiempo, en astrocitos asociados con placas seniles, se han descrito aumentos en la expression de FAAH (enzima que degrada a la anandamida), produciendo un aumento de acido araquidonico, protaglandinas cerebrales y un aumento de la neuroinflamacion asociada a la enfermedad (Nomura et al, 2011).

Si analizamos el proceso neurodegenerativo/neuroinflamatorio que ocurre en la enfermedad de Alzheimer, la disminucion de la expresion de receptores cannabinoides CB1 y aumento de las enzimas de hidrolisis (FAAH) se corresponden con la progresion de la enfermedad y aumento de la neuroinflamacion (Fernandez-Ruiz et al, 205). Por el contrario, el aumento de la señalizacion via receptor CB2 y aumentos del ligando endogeno 2-AG definirian una respuesta endogena reparativa o neuroprotectora (Benito et al. 2003; Ramirez et al. 2005).

Para comprender el efecto neuroprotector y antiinflamatorio que desarrolla el sistema endocannabinoide es necesario destacar, su papel como intercomunicador del sistema immune y el SNC (Molina-Holgado & Molina-Holgado 2010) tanto en situaciones fisiologicas como patologicas. Diferentes redes (networks) neuroimmunes son reguladas por mediadores cannabinoids, y esto tiene interes teerapeutico en la enfermedad de Alzheimer. Recientemente se ha descrito que existe una comunicacion bidireccional entre la expression de endocannabinoides (AEA y 2-AG) y mediadores anti-inflamatorios y neuroprotectores como el antagonista del receptor de la interleucina-1 (IL-1RA) (Molina-Holgado & Molina-Holgado 2010; Garcia-Ovejero et al, 2013). Esta comunicacion bidireccional es de interes terapeutico en Alzheimer, puesto que al aumentar el tono endocannabinoide, al mismo tiempo aumentariamos la liberacion de mediadores anti-inflamamtorios y neurogenicos, lo cual tendria efectos positivos en el bloqueo de la progresion del Alzheimer.

Para finalizar, habria que mecionar diferentes estudios pre-clinicos in vitro e in vivo sobre la patologia del Alzheimer que han demostrado el potencial terapeutico del cannabidiol (CBD) y combinaciones de CBD-THC (Watt and Karl, 2017). Estos esperanzadores resultados preliminares, obtenidos en modelos experimentales de Alzheimer, requiren la descripcion de los mecanismos neuroprotectores, probablemente basados en los datos experimentales antes descritos, y por supuesto su confirmacion definitiva en ensayos clinicos.

El sistema endocannabinoide cerebral en la enfermedad de Alzheimer

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